前沿 克服化疗耐药性科学家又从老药中挖掘出“潜力股”

时间：2024/01/27　　点击量：

　　前列腺癌是男性中最常见的癌种之一，约有13%的男性会在一生中的某个阶段患上前列腺癌。 尽管前列腺癌最初通常对基于激素的治疗反应良好，但它们最终都会产生抗药性，从而必须接受化疗治疗。

　　多西他赛（DTX）是包括去势抵抗性前列腺癌（CRPC）在内的晚期前列腺癌最常用的化疗药物之一，若患者对多西他赛也耐药了，其治疗选择将非常有限。为了查明前列腺癌患者对多西他赛耐药的机制，从而找到有效的干预方法，华盛顿州立大学的研究团队开展了相关研究，并将成果发表在了Cell Reports Medicine杂志上。该团队的临床前研究表明，一种被用于治疗肠易激综合征（IBS）的药物有望使对化疗耐药的癌细胞恢复对化疗的敏感性。

　　先前的一些研究指出，胆碱能信号传导参与了前列腺癌的生长和进展，尤其是胆碱能毒蕈碱M1受体（CHRM1）——被神经递质乙酰胆碱（Ach）激活的CHRM1能够促进前列腺癌的侵袭和转移。此外，CHRM1基因的扩增在人类CRPC中很常见，并且是前列腺癌患者无进展生存期的不良预后因素。华盛顿州立大学的研究团队由此推测，胆碱能信号传导和毒蕈碱受体在介导前列腺癌细胞对化疗耐药的过程中可能也有作用。

　　为了验证这一假设并揭示其中的作用机制，研究人员首先比较了具有或不具有获得性DTX抗性的人类CRPC细胞系的胆碱能信号传导通路。结果显示，与对照组相比，所有耐药细胞系培养基中的Ach水平升高，伴随着CHRM1 mRNA水平和CHRM1蛋白表达的上调。该结果在前列腺癌患者接受DTX治疗前后的肿瘤组织中也得到了验证，接受化疗后，患者肿瘤中的CHRM1被激活。

　　进一步的研究发现，过表达前列腺癌细胞中的CHRM1不仅能够诱导癌细胞的生长，还能使癌细胞产生对DTX的抗性。而当使用一种已获批的选择性CHRM1拮抗剂dicyclomine灭活前列腺癌细胞中的CHRM1后，DTX对耐药癌细胞的杀伤作用得到了恢复。这些结果证明，CHRM1在调节前列腺癌细胞对DTX的抗性中起到了直接作用。

　　▲抑制CHRM1可恢复DTX耐药肿瘤对DTX的敏感性（图片来源：参考资料[1]）

　　为了证明其研究成果有望被临床转化，研究人员建立了多个前列腺癌异种移植小鼠模型，以测试通过药物抑制CHRM1的策略是否能解决DTX的耐药问题。结果显示，相比于单独使用DTX，DTX联用dicyclomine能够更显著地抑制肿瘤生长。不仅如此，DTX联用dicyclomine还能使DTX耐药肿瘤重新对DTX敏感。

　　由于dicyclomine能够使肿瘤细胞对化疗更敏感，这使得在较低的剂量下，DTX也能发挥抗肿瘤作用。也就是说，这种治疗组合有望降低DTX的给药剂量，从而减少DTX的不良反应，使患者的治疗更易于管理。不过研究人员也指出，dicyclomine在临床研究和动物模型中被发现与增加痴呆风险或使痴呆恶化相关，需要新的研究以考察这种联合治疗是否会影响动物的认知能力。

　　在这项研究中，研究人员还发现，除了DTX以外，用于治疗CRPC的雄激素受体信号抑制剂和其他化疗药物同样会增加CHRM1的表达。也就是说，CHRM1的激活在CRPC的治疗中普遍存在。展望未来，或许CHRM1靶向治疗有望成为解决各类CRPC疗法耐药问题的通用策略，这需要进一步的研究加以验证，让我们拭目以待。

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