“攻克”肺癌放射耐药性！华中科技大学发文

时间：2024/02/05　　点击量：

　　放射耐药性的发展严重阻碍了肺癌放疗的疗效。然而，放射电阻发生的潜在机制仍不完全清楚。RNA 的 N6-甲基腺苷 （m6A） 修饰参与癌症进展，但其在肺癌放射抵抗中的作用仍然难以捉摸。

　　肺癌已成为第二大最常诊断的癌症，并且仍然是癌症相关死亡的主要原因，2020 年全球估计有 220 万新发病例和 180 万人死亡，2023 年美国估计有 23.8 万新发病例和 12.7 万人死亡滑雪用具。非小细胞肺癌 （NSCLC） 约占肺癌病例的 85%，肺腺癌 （LUAD） 是 NSCLC 的最大亚型。放疗联合化疗是不可切除的局部晚期非小细胞肺癌的标准疗法。不幸的是，对放射治疗的耐药性大大限制了其疗效。复发和转移在早期 NSCLC 患者中很常见，不可切除的局部晚期 NSCLC 患者 5 年的 OS 仍然很低，为 10-15%。疗效差主要是由于对 IR 的抗性发展。放射耐药性可由多种机制引起，包括 DNA 损伤修复凯发k8国际娱乐网址、肿瘤微环境重塑、细胞衰老、免疫反应和代谢重编程。这些机制背后的分子调控网络很复杂，因此径向载荷，研究肺癌放射耐药的潜在机制非常重要。

　　IGF2BP2 保护其靶标 mRNA 在 P 体中不被降解，即 mRNA 命运决定的位置，同时促进其靶标 mRNA 的翻译。IGF2BP2被认为是致癌的，因为IGF2BP2的上调导致各种癌蛋白的异常积累。例如，在乳腺癌干细胞样细胞中，AURKA加强了IGF2BP2的结合，以稳定m6A修饰的DROSHA，从而维持乳腺癌干性。尽管已经阐明了IGF2BP2功能的不同机制，但IGF2BP2在肺癌放射抵抗中的具体作用仍未得到充分研究。

　　在本研究中，我们发现IGF2BP2在放射抗性肺癌细胞中的表达上调。我们证明，IGF2BP2通过与 SLC7A5 形成正反馈回路来激活 AKT/mTOR 通路，从而促进肺癌放射耐药性。从机制上讲装配图，IGF2BP2增强了SLC7A5 mRNA的稳定性，以促进SLC7A5的表达，从而将蛋氨酸（Met）转运到细胞中。Met 是形成 S-腺苷甲硫氨酸 （SAM） 所必需的，S-腺苷甲硫氨酸 （SAM） 被组蛋白赖氨酸甲基转移酶 SETD1A 利用来催化 IGF2BP2 基因启动子上组蛋白 H3 （H3K4me3） 赖氨酸 4 处的三甲基修饰，从而增强IGF2BP2转录。我们还鉴定出一种新的IGF2BP2泛素连接酶 FBW7，它可以在 GSK3β 磷酸化后识别和降解IGF2BP2。综上所述，我们的研究描绘了IGF2BP2和SLC7A5之间以前未知的正反馈回路机制，并强调了FBW7/GSK3β/IGF2BP2/SLC7A5轴在肺癌放射抵抗中的作用。

　　该示意图描绘了FBW7与GSK3β一起促进IGF2BP2降解，从而抑制IGF2BP2-SLC7A5反馈回路及其对促进肺癌放射耐药性的作用。

　　总体而言，我们的研究明确地确定了涉及肺癌放射抗性中的m6A“阅读器”IGF2BP2和氨基酸转运蛋白SLC7A5的正反馈回路。具体而言，FBW7/GSK3β/IGF2BP2/SLC7A5轴被表征并显示在肺癌放射敏感性中起着至关重要的作用。我们的研究结果表明，IGF2BP2可能是克服肺癌放射耐药性的潜在治疗靶点，这可能为肺癌治疗的未来进展提供信息。

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊抗咬性。