免疫逃避“元凶”！复旦大学徐洁杰、郭剑明发文：助力“克服”癌

时间：2024/02/05　　点击量：

　　免疫逃避“元凶”！复旦大学徐洁杰、郭剑明发文：助力“克服”癌症免疫治疗耐药性

　　在这项研究中，我们旨在研究NKG2ACD8 T细胞在肿瘤微环境中的作用及其作为ccRCC新靶点的潜力。

　　免疫逃避“元凶”！复旦大学徐洁杰、郭剑明发文：助力“克服”癌症免疫治疗耐药性

　　导读：免疫疗法正在获得发展势头，但目前的治疗方法在受益者方面存在局限性。透明细胞肾细胞癌 （ccRCC） 在所有实体瘤中含有最高表达的人白细胞抗原 E （HLA-E），即 NKG2A 的配体。在这项研究中，我们旨在研究NKG2ACD8 T细胞在肿瘤微环境中的作用及其作为ccRCC新靶点的潜力。

　　肾细胞癌（RCC）是泌尿系统三大恶性肿瘤之一。2020年，全球新发肾细胞癌病例超过40万例，其中透明细胞肾细胞癌（ccRCC）约占75%，是最常见的病理类型。与非转移性局限性 ccRCC 患者的 5 年生存概率较高（超过 80%）相比，其他 20%-50% 的转移性肾细胞癌 （mRCC） 患者的生存率会大大降低，大多数仅在手术后 3 年内发生。

　　在过去十年中，免疫疗法彻底改变了mRCC的治疗。与单独使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相比，III期试验的最新结果表明，基于免疫检查点阻断（ICB）加TKI的联合治疗显着改善了mRCC患者的预后。因此，亟需探索mRCC患者新的治疗方法。

　　有趣的是，与其他肿瘤不同，CD8 T 细胞的强烈浸润与 ccRCC 的较差预后相关，这可能是由于不同 CD8 T 细胞亚型的功能细分。我们小组之前还发现，在ccRCC中，TNFRSF9CD8 T细胞同时具有耗竭和效应表型，CXCL13CD8 T细胞具有抗肿瘤功能受损的耗竭表型。

　　NKG2A 是 C 型凝集素家族成员，可在细胞表面与 CD94 形成二聚体。与程序性细胞死亡蛋白-1/程序性细胞死亡配体 1 （PD-1/PD-L1） 通路不同，NKG2A 独立于 T 细胞受体 （TCR） 起作用。非经典的主要组织相容性复合物-I 分子人白细胞抗原-E （HLA-E） 是 NKG2A-CD94 的主要配体。在实体瘤中，ccRCC代表了HLA-E表达的最高水平。据报道，NKG2A 主要在 CD8αβ T 细胞、CD56hi 自然杀伤 （NK） 细胞和自然杀伤 T （NKT） 细胞中表达。NKG2A-CD94与HLA-E结合可抑制T细胞和NK细胞的活化。先前的研究表明，NKG2A拮抗作用主要通过NKG2ACD8 T细胞而不是NKG2A NK细胞在肿瘤疫苗治疗耐药个体中发挥作用。然而，NKG2ACD8 T细胞在肿瘤微环境（TME）中的作用以及靶向NKG2A在ccRCC中的治疗效果仍然未知。

　　由于 NKG2A CD8 T 细胞的较高浸润与对免疫治疗的反应较差有关，因此我们通过使用新鲜 ccRCC 组织的体外干预模型进一步探索了这些患者的潜在治疗方法。干预分为4组，即对照组、PD-1单克隆抗体（nivolumab）治疗组、NKG2A单克隆抗体（mAb）治疗组和联合治疗组（图 5A）。在纳武利尤单抗体外干预后，CD8 T细胞上NKG2A表达较低的患者在CD8 T细胞中表现出IFN-γ和GZMB的显著上调（图5B-D），证实了NKG2A CD8 T细胞浸润较高的患者对免疫治疗的反应较差。此外，在纳武利尤单抗干预后，CD8 T细胞显示NKG2A的表达增加（图5E;p=0.047），这表明基于抗NKG2A和抗PD-1的联合治疗可能增加PD-1阻断单药治疗的潜在价值。

　　NKG2A 阻断与抗 PD-1 疗法协同作用，重振 CD8 T 细胞的细胞毒性

　　随后，我们对不同干预方案下CD8 T细胞内的动态功能改变进行了全面评估。值得注意的是，接受抗NKG2A治疗以及NKG2A和PD-1联合抑制组均表现出CD8 T细胞脱颗粒功能（CD107a）的显著增强（图5F;p=0.047和p=0.013），而接受纳武利尤单抗治疗的组未能表现出这种改善（图5F;p=0.241）。抗NKG2A和抗PD-1治疗的组合增强了CD8 T细胞的细胞毒性，仅在组合治疗组中观察到IFN-γ分泌显著增加（图5G;p=0.017），并且优于抗NKG2A单药治疗组（图5G;p=0.011）。此外，值得注意的是，组合疗法可以显著提高CD8 T细胞内GZMB的表达（图5H;p = 0.007）。但TCF-7的表达没有差异（图 5I）。总体而言，这些发现表明，抗 PD-1 和抗 NKG2A 的联合治疗可增强 CD8 T 细胞效应功能，这可能使抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗耐药的患者受益。

　　本研究表明，在ccRCC中，NKG2ACD8 T细胞与不良预后和对免疫治疗的反应有关。NKG2ACD8 T 细胞表现出耗竭的表型，并且与炎症但免疫抑制的微环境有关，并伴有富集的调节性 CD4 T 细胞 （Tregs） 浸润。NKG2A 阻断和当前免疫疗法的协同相互作用表现出重新激活 ccRCC 中 CD8 T 细胞效应功能的强大能力。总之，抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和抗NKG2A的联合治疗可增强CD8 T细胞效应功能，这可能成为克服ccRCC当前免疫治疗耐药性的有效方法。

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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