克服耐药性！复旦大学董琼珠钦伦秀陆路发现肝细胞癌潜在治疗靶点

时间：2024/03/03　　点击量：

　　无声链抗咬性积分凯发k8国际娱乐网址滑雪用具负变位绞刀径向载荷装配图有效圈数肝细胞癌（HCC）仍然是全球性健康挑战，其发病率在全球范围内不断增加。临床上，大多数HCC患者被诊断为晚期病症，治疗选择有限。最近，免疫治疗，如免疫检查点抑制剂（ICIs）抗CTLA4、抗PD-1/PD-L1及其联合使用，或与其他药物联合使用，在治疗癌症患者方面取得了巨大的成功。此外，nivolumab, pembrolizumab和atezolizumab等ICIs目前已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于HCC的全身治疗。然而，由于抗PD-1/PD-L1治疗常见的耐药性，患者的反应率仍然远不能令人满意，目前大约只有15%–20%的HCC患者能够获得整体收益率。因此，迫切需要确定最佳患者选择的生物标志物，并确定有效的靶点以克服这种耐药性。

　　MER原癌基因酪氨酸激酶（MerTK）是TAM家族（TYRO3、AXL和MerTK）受体酪氨酸激酶的成员，高度表达于包括HCC在内的多种恶性肿瘤中。同源蛋白生长抑制特异性蛋白6（Gas6）和蛋白S（Pros1）都是MerTK激活的天然配体，它们诱导MerTK的同源二聚化和自磷酸化，并激活下游途径，如MEK/ERK、PI3K/AKT和JAK/STAT，促进肿瘤细胞增殖、抗凋亡、抑制炎症和肿瘤生长。最近的研究表明，作为代谢调节因子，MerTK在调控HCC生长中发挥关键作用，通过整合有氧糖酵解和氧化磷酸化。此外，MerTK的受体/配体活性已在多种免疫细胞类型中得到证实，并增强抗肿瘤免疫，这对癌症免疫治疗具有重要意义。

　　作为一种代谢调节的细胞死亡形式，铁死亡（Ferroptosis）在癌症生物学中扮演着重要角色。近年来，越来越多证据表明，抑制铁死亡与传统癌症治疗的耐药性相关，而靶向铁死亡可能为癌症治疗提供潜在机会。最近的研究表明，铁死亡的调控可以重塑肿瘤微环境，在免疫治疗期间导致T细胞介导的肿瘤根除。在肝细胞癌（HCC）中，铁死亡已被证实在靶向治疗和化疗等系统疗法中赋予药物耐药性。

　　在这项研究中，研究人员证明了具有高 MER 原癌基因酪氨酸激酶 （MerTK） 表达的 HCC 在两种同基因小鼠模型和接受抗 PD-1/PD-L1 治疗的患者中表现出抗 PD-1/PD-L1 耐药性。从机制上讲，MerTK 通过 ERK/SP1 通路上调 SLC7A11 来限制铁死亡，并通过募集髓源性抑制细胞 （MDSC） 促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的发展，使 HCC 对抗 PD-1/PD-L1 产生抗性。Sitravatinib 是一种 MerTK 抑制剂，通过促进肿瘤铁死亡和减少 MDSC 浸润到TME中，使耐药HCC对抗 PD-L1 治疗敏感。研究发现 MerTK 可以作为患者分层的预测性生物标志物，并作为克服HCC抗PD-1/PD-L1 耐药性的有希望的靶点。

　　综上所述，本研究表明MerTK上调SLC7A11表达以抑制肿瘤细胞的铁死亡，在HCC微环境中通过招募MDSCs来促进促肿瘤TME，并因此导致抗PD-L1治疗的耐药性。靶向MerTK是增加PD-L1抗体治疗疗效的有效策略。MerTK抑制剂Sitravatinib与ICIs的联合可以有效增加PD-L1耐药TME中的肿瘤细胞铁死亡，减少MDSC募集，并促进CD8+T细胞的活化。

　　注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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