耐药性之战：两种新抗生素的成功之路引发的思考

时间：2024/03/03　　点击量：

　　去年11月，一项临床试验为经常令人沮丧的抗微生物药物耐药性斗争带来了一线希望。一种名为唑氟达星（zoliflodacin）的口服抗生素被证明对导致性传播疾病淋病的细菌有效。而且由于它是一类新型抗生素的第一种，这种药物也为阻止“超级淋病”的传播提供了希望，“超级淋病”对大多数标准治疗都有抗药性。

　　那个月在另一方面也带来了好消息。一个国际研究小组报告说，一种新的抗真菌药物，fosravuconazole，可以安全有效地治疗一种叫做真菌足菌肿的毁灭性疾病，这种疾病会在皮肤上留下疤痕和损伤，如果不及时治疗，可能导致截肢。抗真菌药物难以开发且稀缺。目前唯一的治疗足菌肿的方法需要长期服用昂贵的药物:每次服用两粒，每天两次，持续几个月。这种新药只需要每周服用两片，这可以减轻南亚和撒哈拉以南非洲地区成千上万人的压力和费用。

　　然而，这两种药物的成功尤其值得注意的是，它们走的是一条新的道路。这两项试验都是由专门为向市场推出新药而成立的非营利组织进行的:总部设在瑞士日内瓦的全球抗生素研究与开发伙伴关系(GARDP)开展了唑氟达星试验，总部也设在日内瓦的被忽视疾病的药物行动(DNDi，Drugs for Neglected Diseases Initiative )开展了fosravuconazole试验。

　　这些组织希望填补药物开发和测试方面的巨大空白，因为大多数传统制药公司已经退出了抗菌药物的发现，许多接过火炬的小型生物技术公司已经破产。这两项最新成就表明，非营利组织可以帮助解决获得药物的问题，同时抵御耐药微生物的增加，耐药微生物每年造成近500万人死亡。

　　“对于像我这样的一线临床医生来说，这是个好消息，”马萨诸塞州波士顿塔夫茨大学医学院院长、传染病医生Helen Boucher说。她在美国国会作证时谈到了寻找这类药物的挑战。“我们需要更多的抗生素，我们需要利用所有可用的不同途径来开发它们。”

　　这两种药物进入市场的过程都很复杂。它们最初是由传统制药公司开发的:fosravuconazole由东京的Eisai公司开发，zoliflodacin由马萨诸塞州沃尔瑟姆的Entasis Therapeutics公司开发，该公司现在是加州Burlingame的Innoviva公司的一部分。根据这些公司与非营利组织签订的协议，原始公司保留药物的一些权利，无论是生产和分销，还是在一些高收入国家的销售。但目标是以可承受的价格将这两种药物提供给低收入国家。

　　对于抗真菌药物fosravuconazole来说，这种情况已经发生了。在去年报告的试验结果的基础上，苏丹卫生部允许人们在该国国家药品和毒药委员会评估其注册的同时接受这种药物。该试验在2017年至2020年期间在苏丹招募了104人，比较了使用fosravuconazole治疗12个月与使用伊曲康唑(itraconazole)的标准治疗。该试验没有发现统计学上显著的临床差异，这意味着足菌肿的治疗可以用一种更便宜、更简单的方式进行。

　　“在非洲流行国家，大多数伊曲康唑都非常昂贵;每年的费用可能超过2000美元，”负责该试验的内罗毕医生、DNDi足菌肿病项目负责人Borna Nyaoke-Anoke说。“我们正在研究一种被忽视的热带病，它影响着最脆弱和被忽视的患者，这些患者每天只能勉强挣到1美元。”

　　Eisai/卫材首先开发了ravuconazol，即fosravuconazole的前身，作为寻找皮肤感染治疗方法的一部分。但在2003年，委内瑞拉的一个研究项目发现，这种药物在小鼠身上对恰加斯病（Chagas disease）有效。恰加斯病是一种寄生虫感染，影响着拉丁美洲数百万人。这项研究引起了DNDi的注意，当时他们正在寻找治疗这种被忽视疾病的方法。卫材和DNDi在玻利维亚联合启动了一项II期试验，以探索这种药物对恰加斯病的疗效。虽然没有成功，但苏丹喀土穆大学足菌肿研究中心的一项不相关的研究项目发现，ravuconazol对真菌足菌肿有效。

　　这为该化合物获得批准提供了第二次机会，并证实了DNDi自2003年由无国界医生组织(MSF，又称无国界医生组织)成员成立以来一直奉行的策略:为被抛弃或未充分使用的药物注入活力。DNDi全球政策倡导和获取高级顾问Rachel Cohen说:“我们称之为重新利用：将一种针对一种适应症开发的药物，不管出于什么原因未被充分应用，我们将其重新用于另一种适应症。”(该组织后来制定了自己的药物发现计划，但它不经营实验室或生产设施。)

　　唑氟达星的发展较为坎坷：它进入市场的途径体现了抗生素研究的衰落。这种化合物最初是在密歇根州卡拉马祖的制药公司Pharmacia发现的。Pharmacia于2003年被总部位于纽约的辉瑞(Pfizer)收购。2011年辉瑞制药公司退出抗生素研究时，唑氟达星进入了英国剑桥的阿斯利康制药公司。然后，当阿斯利康开始退出抗生素研究时，这种药物最终在2015年被新成立的Entasis收购。随后，美国国家过敏和传染病研究所资助了一项临床II期试验，该试验在179人身上测试了唑氟达辛的安全性和有效性。Entasis还获得了美国食品和药物管理局(FDA)的协议，一旦该公司成功完成一项III期试验，该公司将获得监管部门的批准。FDA在批准前通常需要两次这样的试验。

　　在此期间，全球淋病发病率呈上升趋势;在美国，这一数字在2013年至2017年间增长了三分之二。而且，这种细菌对用于治疗它的几种抗生素的耐药性正在稳步增强，把原本很容易处理的感染变成了几乎无法治愈的威胁。

　　世界卫生组织(卫生组织)也将注意力转向抗生素耐药性问题;它提出了一项全球行动计划，并于2015年通过。第二年，世界卫生组织帮助创建了GARDP。GARDP得到了几个国家政府和无国界医生组织200万欧元(216万美元)的资助，在DNDi的行政支持下启动，并遵循其确定低成本机会以分离出有用药物的模式。

　　“DNDi的建立是为了关注被忽视的疾病，而我们的建立是为了解决抗菌素耐药性问题，”微生物学家Laura Piddock说，她是GARDP的科学主任。2019年，GARDP成为一个独立的组织，重点关注无法完全获得新药的低收入国家的特定细菌感染。

　　大约在同一时间，Entasis决定将其有限的资金集中在AstraZeneca项目的另一种药物上，这是一种针对耐药肺炎的新型联合抗生素。Entasis创始人之一、现任Innoviva子公司Innoviva Specialty Therapeutics首席开发官的John Mueller表示:“当时我们是一家小型生物技术公司，我们的重点是美国和欧洲。”(Innoviva在2022年收购了Entasis)穆勒补充说:“GARDP的兴趣是低收入和中等收入国家，这些国家通常会在你的商业化道路上落后。”Innoviva将zoliflodacin授权给GARDP，并同意与非营利组织合作进行III期试验(扩展到5个国家的16个地点)和随后的FDA注册。

　　随着大型制药公司继续退出抗生素业务，药物开发人员一直在努力激发公众讨论如何为小型生物技术公司创造更好的激励机制(见“抗微生物药物市场失灵”)。有两种基本策略：推和拉。通过让新化合物通过试验并获得批准，推动激励措施来支持研究；随后，拉动激励机制开始发挥作用，为企业提供支持，使它们能够生存到盈利开始流动为止。推动激励已经取得了一些成功。最著名的例子是波士顿大学的非营利组织CARB-X(抗抗生素耐药细菌生物制药加速器)，该组织承诺为早期研究提供4.52亿美元，这些资金由政府和大型慈善组织提供。

　　然而，拉动激励措施面临着政治阻力。尽管有许多方案被讨论过，但只有一种方案已经启动：即制药公司获得赠款，构成未来销售的预付款。这个想法是，通过消除公司积极销售新药的动机，从而减少药物的使用，它将推迟对药物不可避免的耐药性的到来。迄今为止，只有一个实体承诺参与这一认购计划:英国政府。2022年，英国国家健康与护理卓越研究所(NICE)颁布法令，英国国家医疗服务体系(NHS)每年可以向两家公司支付1000万英镑(1260万美元)，用于未来购买两种用于治疗严重耐药的医院获得性感染的药物。2023年年中，英国国民健康服务体系(NHS)认可了这一概念，并宣布了扩大这一概念的计划，可能将支付额提高到2000万英镑。相比之下，在美国，一项名为巴斯德法案(PASTEUR Act)的立法将创建一个类似的项目，尽管多次尝试，但未能在国会获得通过。

　　但是，通过资助那些无力支付商业价格的国家的药品注册和上市，DNDi和GARDP都有效地提供了拉动激励——这是这些组织能够负担得起的，因为作为有外部资助者的非营利组织，它们不需要获得公司所需的收入水平。这意味着他们不仅提供了一种模式，说明在开发过程中如何拯救急需的药物，而且还提供了一种模式，说明当公司的化合物投放市场时，如何得到支持。

　　关注这一领域已有一段时间的专家表示，重要的是不要忘记制药公司在开发fosravuconazole和zoliflodacin方面所发挥的作用，这两种药物都是从传统的发现项目中出现的。药物研发极其昂贵;2016年的一项估计计算出，从最初确定一种化合物到FDA批准的成本为14亿美元。尽管DNDi和GARDP各自从资助者那里筹集了数百万美元，但两者都不必承担这样的账单。CARB-X的执行董事凯文?奥特森(Kevin Outterson)表示，这使得非营利组织成为“一个至关重要的附加项目”。他补充说:“GARDP和DNDi所做的是世界上独一无二的，也是绝对必要的。”但他表示，它们“不是替代品”。